介孔二氧化硅:用于提高挑战性化合物的溶解度
介孔二氧化硅:一种新兴的增溶技术
介孔二氧化硅是指由任意数量的各种材料合成而成的二氧化硅2介孔结构1．介孔二氧化硅可以是有序的，也可以是非有序的2、3．前者包括SBA-15和MCM-41等经典结构4，而后者包括由药物输送专家制造的新型专有辅料，例如Parteck®SLC5、6．介孔二氧化硅可以作为一种溶解度增强剂，在多孔网络中以非晶态形式吸附和稳定活性药物成分(api)5 6 7 8 9 10．
介孔二氧化硅加载原料药
将结晶API加载到介孔二氧化硅上的方法有很多种，可分为三大类:溶剂型5，机械活化11蒸汽介导(例如通过sc-CO2)12．虽然文献中有各种各样的方法;一般来说，最常用的是溶剂型方法(图2)。这些溶剂型方法可分为两大类:溶剂浸渍法和初始湿润法。在溶剂浸渍加载方法中，API溶解在有机溶剂中(从而去除任何晶格)，并添加到介孔二氧化硅中。然后通过浆料的机械搅拌或超声波启动二氧化硅上的API吸附。最后，去除溶剂，这可以通过真空干燥、喷雾干燥、冻干或旋转蒸发等多种方法来实现5 13 14 15．第二种方法，初期润湿性，包括将少量浓缩API溶液稳定地添加到加热的二氧化硅上。因此，大量的溶剂被吸附到网络中，然后迅速蒸发，将API留在孔隙中6、9。这两种方法都产生了API负载的二氧化硅，其中以前的结晶API现在是无定形或分子分散的。然后可以用DSC或PXRD等分析方法来确认是否成功。
最近，介孔二氧化硅制造商Merck KGaA合同开发和制造公司Hovione FarmaCiencia SA，里斯本，葡萄牙描述了布洛芬在介孔二氧化硅上的商业规模装载．这是在100公斤批次中使用标准制造设备和高度控制实现的。
介孔二氧化硅的溶解和生物利用度的提高
当与含水介质接触时，介孔二氧化硅中装载的API被释放出来。由于药物是无定形形式，可以产生过饱和，这可以提高口服生物利用度6．由于与过饱和状态相关的能量非常高，介孔配方通常与沉淀抑制剂耦合(图3)。这是Guzman首次提出的弹簧和降落伞模型的基础，并且在考虑产生过饱和的配方时很常见16．
在这方面，介孔二氧化硅的作用模式类似于喷雾干燥分散体(SDDs)和热熔挤压(HME)。然而，整个加载过程可以通过普通的实验室设备实现，不需要昂贵的喷雾干燥机或挤出机，这使得从工业角度来看，这是一个非常有吸引力的配方选择5．此外，该技术的规模化是可行的，并由商业规模的CDMO公司提供。
无与伦比的非晶稳定性
介孔二氧化硅相对于替代非晶配方的潜在好处之一是可实现的高稳定性。这是由于负载系统的能量有利性;介孔网络的极小环境(所谓的“纳米限制”)17与二氧化硅表面的互补相互作用(尚未完全解决)进一步降低了系统的自由能18．装载api的二氧化硅通常可以储存在开放容器中，并在较高的温度和压力下，尽管这也可能依赖于api。Muller和同事证明了30种不同配方的api负载二氧化硅在环境和加速条件下的非晶形式的稳定性，超过了调节稳定性研究的要求19．这种方法特别适用于有高度再结晶倾向的化合物(较差的玻璃形成剂)。19.1，在这种情况下，使用SDDs等替代配方可能会出现稳定性问题4 20 21．
这在介孔二氧化硅对原料药吸附的物理化学中得到了强调。至关重要的是，各种科学论文都表明，这一过程减少了与再结晶相关的分子迁移类型。例如，由于β松弛的减少，薄荷醇可以成功地以非晶形式加载到介孔二氧化硅上。薄荷醇在非晶态状态下尤其不稳定，其玻璃化转变温度为-54.3°C，是一种极差的玻璃形成物22．在小分子布洛芬中也观察到了这一点，即使在高温和潮湿的情况下，介孔二氧化硅中的纳米约束也大大降低了所有类型的分子流动性。
纳米限制和分子迁移率的降低使介孔二氧化硅成为稳定极不稳定化合物的主要候选者，在非晶态形式中，较差的玻璃形成剂。最近Ditzinger和Price的工作通过实验证明了介孔二氧化硅的这种应用。在他们的研究中，氟哌啶醇和卡马西平是用介孔二氧化硅和聚合非晶固体分散体配制的。然后将这些配方储存在加速稳定条件下，观察到当与介孔二氧化硅配制时，两种原料药都保持无定形。另一方面，对于HME，仅在一个月后就观察到再结晶22.1．
总结
总之，介孔二氧化硅是一个令人兴奋的前景，添加到配方的工具箱时，考虑到较难溶解的原料药。由于介孔二氧化硅的低投资要求和相对容易的加载方法，在临床前开发中具有独特的优势。介孔二氧化硅的加载可以使用简单的实验室设备实现，并使用常规制造设备缩放到商业批量。最后，最近的发展已经建立了介孔二氧化硅作为稳定不良玻璃形成原料药的最佳辅料。这巩固了介孔二氧化硅作为辅料的未来，以制定难以稳定的标准非晶技术。
为pharmaexcipients.com的说明性博客文章-由Merck KGaA, Darmstadt，德国由Daniel Joseph Price编写。位于德国达姆施塔特的默克公司生命科学业务在美国和加拿大以MilliporeSigma的名义运营。-版权所有
Daniel Joseph Price是默克生命科学公司的SAFC(R)产品组合的技术产品经理，该产品组合的溶解度增强和缓释配片在中孔二氧化硅和非晶体系热力学方面具有深厚的专业知识。
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