先进的制药方法制备辅料共晶体系

本论文主要研究药物共晶的生产，以及在生产过程中引入辅料的影响。以4-氨基水杨酸(4ASA)和磺胺二甲嘧啶(SDM)为辅料，经喷雾干燥后形成共晶体涂层，而布洛芬(IBU)和异烟酰胺(INA)经喷雾干燥和热熔挤压形成共晶。

SDM和4ASA在多种辅料存在下形成共晶体。计算了共晶和辅料的汉森溶解度参数(HSP)。当辅料用量为50%时，在四种辅料的存在下，原料药和共助剂共喷雾干燥，可保持共晶形成。这些赋形剂(菊粉、微晶纤维素(MCC)、葡聚糖和甘露醇)与共晶的HSP值均不混溶，在所有情况下共晶的HSP值与赋形剂的HSP值的差异均至少为9.6 MPa0.5。与共晶混溶的赋形剂，根据HSP值(Soluplus如PVP K15和HPMC)，在赋形剂负荷为50%时形成非晶态固体分散体。

然而，当赋形剂用量降低时，这两种赋形剂均可形成赋形基质共晶体系。与该共晶(聚乙烯醇、甘氨酸)部分混溶的赋形剂形成了赋形剂中的共晶基质，同时还存在API和构象的单组分晶体。通过实验测定了非晶态赋形剂中共晶的溶解度，并根据同晶与赋形剂的HSP差异、实验溶解度、以及要加入喷雾干燥过程的辅料的百分比。

研究了在菊粉、MCC两种辅料存在下，原料药和共混剂的共喷雾干燥。在喷雾干燥过程中加入不同辅料用量和配比的菊粉:MCC。在所有情况下，共晶的形成都得以保留。共喷雾干粉的流动性较差，所有研究配方的卡尔指数为> 25。粉末随后被压片，较高的赋形剂负载导致较高的抗拉强度形成的片剂。

比较了喷雾干燥和热熔挤压在辅料基质共晶体系形成中的作用。由于4ASA的热不稳定性，选择的模型共晶为IBU:INA，该共晶是在多种辅料存在下通过喷雾干燥和热熔挤压加工而成。选择甘露醇、Soluplus和PVP K15作为辅料，与原料药和共形剂进行喷雾干燥处理。选择木糖醇、Soluplus和PVP K15作为挤出实验的辅料。在含50%辅料的甘露醇喷雾干燥条件下，共晶形成，而当PVP K15和Soluplus加入量不超过10%时，共晶形成。这可以用共晶和赋形剂的HSP差异来解释。甘露醇不与共晶混溶，其HSP差值为18.3 MPa0.5，而Soluplus和PVP K15共晶与赋形剂的HSP差值分别为2.1和1.6 MPa0.5。

不同的热熔挤压配方得到了不同的结果。只有在木糖醇含量低(10%)时才能看到共晶形成，尽管共晶与赋形剂之间的HSP差异很大(20.7 MPa0.5)。当PVP K15和Soluplus加入到10%辅料加载的挤压过程中，观察到共晶形成，以及单个API和共晶的存在。因此，喷雾干燥可能被认为是一种更可行的方法来生产辅剂中共晶体系。在喷雾干燥过程中，相对于在热熔挤压过程中假定的较低的分子迁移率，原料药和共晶剂在溶液中的更大的分子迁移率，可能允许在保留共晶结构的同时加入更高的赋形剂负荷。

采用喷雾涂层的方法成功地在惰性珠表面产生了一层共晶。通过优化配方和工艺参数，制备了共晶包覆微球。溶液在微球上的喷雾速率和喷雾总质量对微球结晶度和负载效率有正向影响，而氮气气流和雾化压力对微球结晶度和负载效率有正向影响。此外，雾化压力促进了微珠的磨损。

对涂层珠和未涂层珠进行了流动研究。共晶包覆的微珠显示出了更好的流动性能，这表明共晶微珠可以适应下游过程，如胶囊填充。此外，与喷雾干燥的共晶相比，共晶包覆的微珠释放SDM的速度更快。在以往的研究中，发现在溶解过程中，喷雾干燥共晶发生结块，与不同的结晶方法产生的共晶相比，喷雾干燥共晶的溶解速率降低。然而，由于糖珠的大粒径，不会发生团聚，从而增加了可发生溶解的表面积。

根据本论文的研究结果，当有赋形剂存在时，当非晶态介导共晶形成的方法时，似乎可以发生共晶。工艺本身(喷雾干燥、热熔挤压、喷涂)和相关工艺和配方参数可能决定在不妨碍共晶形成的情况下将辅料装入工艺中。点击这里下载David Walsh的论文:preparation-of-cocrystal-in-excipient-systems-by-advanced-pharmaceutical-methods.pdf

博士学位论文

爱尔兰都柏林大学圣三一学院的药学院

BPharm, MPharm, m.p.s.

在Anne Marie Healy教授的指导和监督下，B.Sc. (Pharm)， PhD, m.p.s.i.， F.T.C.D.

2019年3月-http://www.tara.tcd.ie/bitstream/handle/2262/86180/DW%20Thesis_corrections_April.pdf?sequence=1