中孔二氧化硅：用于挑战性化合物的溶解性
中孔二氧化硅：新兴溶解度增强技术
介孔二氧化硅是指任何数量的各种材料合成产生的二氧化硅2介孔结构1．可以订购中孔二氧化硅或未订购2、3. 前者包括SBA-15和MCM-41等经典结构4.后者包括由药物递送专家制造的新型专利赋形剂，如Partick®SLC.5,6．已经普遍报道，中孔二氧化硅通过在多孔网络内的无定形形式中吸附和稳定活性药物成分（API），可以用作溶解度增强剂5, 6, 7, 8, 9, 10．
介孔二氧化硅负载api
将结晶API加载到中孔二氧化硅上有各种方法，可以将其分组为三类：溶剂基5.，机械激活11.和蒸汽介导(例如通过sc-CO2)12.．尽管在文献中有各种各样的方法;一般来说，基于溶剂的方法是最常用的(图2)。这些溶剂方法可以分为两大类:溶剂浸渍和初始湿润。在溶剂浸渍加载方法中，API溶解在有机溶剂中(从而去除任何晶格)，并添加到介孔二氧化硅中。然后，通过机械搅拌或超声波将API吸附到二氧化硅上。最后，去除溶剂，这可以通过许多方法来实现，包括真空干燥、喷雾干燥、冻干或旋转蒸发5, 13, 14, 15．第二种方法初期湿润，涉及将小体积的浓缩API溶液稳定地添加到加热的二氧化硅上。结果，全量的溶剂吸附到网络中，然后快速蒸发，留下孔内的API6、9。两种方法导致API加载的二氧化硅，其中先前结晶API现在是无定形的或分子分散的。然后可以通过DSC或PXRD等分析方法确认成功。
最近，努力介孔二氧化硅制造商默克KGaA和合同开发和制造公司Hovione FarmaCiencia SA，里斯本，葡萄牙描述了布洛芬在介孔二氧化硅上的商业规模负载．这是使用标准制造设备100千克批量实现的，并高度控制。
介孔二氧化硅的溶解和生物利用度增强
在与含水介质接触后，释放在中孔二氧化硅中的API释放。当药物处于无定形形式时，可以产生过饱和，这可以增强口服生物利用度6.．由于与超饱和状态相关的高能量，中孔配方通常与沉淀抑制剂偶联（图3）。这是古兹曼首次提出的春天和降落伞模型的基础，并且在考虑产生过饱和的配方时很常见16.．
在此，中孔二氧化硅的作用方式类似于喷雾干燥的分散体（SDD）和热熔挤出（HME）。然而，整个装载过程可以通过共同的实验室设备实现，并且不需要昂贵的喷涂干燥器或挤出机，这使得来自工业角度的一个非常有吸引力的配方选择5.．此外，通过商业规模的CDMO公司，这种技术的扩展是可行的，并提供商业规模的CDMO公司。
无与伦比的无定形的稳定
介孔二氧化硅相对于替代非晶制剂的潜在益处之一是可实现的高稳定性。这是由于装载系统的充满活力;中孔网络的非常小的环境（所谓的“纳米限制”）17.以及与硅表面的互补作用(尚未完全解决)，这进一步降低了系统的自由能18.．装载API加载的二氧化硅通常可以存储在开放容器中，并且在高温和压力下，但这也可以是API依赖性的。Muller和同事们在环境温度和加速条件下表现出无定形形式的30种不同配方的API加载二氧化硅，超过调节稳定性研究的要求19.．这可特别用于重结晶倾向高的化合物(差的玻璃形成剂)。19.1，其中稳定性问题可能会产生替代配方，如SDD4、20、21．
这在介孔二氧化硅对原料药吸附的物理化学中得到了强调。至关重要的是，在各种科学论文中表明，这一过程减少了与再结晶相关的分子迁移类型。例如，研究表明薄荷醇可以通过减少β弛豫成功地负载在介孔二氧化硅上。薄荷醇在非晶形态中尤其不稳定，玻璃化转变温度为-54.3°C，是一种极差的玻璃形成剂22.．在小分子布洛芬中也观察到了这一点，介孔二氧化硅中的纳米限制大大减少了所有类型的分子迁移，即使在高温和水分存在的情况下。
纳米限制和分子迁移率的降低使介孔二氧化硅成为稳定极度不稳定的化合物的首选候选者，不良的玻璃形成物，以非晶形式。迪辛格和普莱斯最近的工作从实验上证明了介孔二氧化硅的这种应用。在他们的研究中，氟哌啶醇和卡马西平这两种不良的玻璃成形剂被配制为介孔二氧化硅和聚合物非晶固体分散体。这些配方然后储存在加速稳定条件下，在那里观察到，这两种api保持无定形与介孔二氧化硅的配方。另一方面，对于HME，仅在一个月后就观察到再结晶22.1．
总结
总之，介孔二氧化硅是在考虑差可溶性API时添加到配方盒的工具箱的令人兴奋的前景。由于低资本投资要求和相对较差的装载方法，中孔二氧化硅具有临床前开发的特殊优势。使用简单的实验室设备可以实现介孔二氧化硅的负载，并使用普通制造设备扩展到商业批次。最后，最近的发展已经建立了介孔二氧化硅，作为稳定玻璃形成API的稳定级联赋形剂。这使得凝固的介孔二氧化硅的未来作为赋形剂，以配制有难以溶于可溶性的分子，这些分子是挑战以稳定标准的非晶态技术。
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Daniel Joseph Price是Merck Life Science的Safc（R）索赔增强组合和持续释放赋形剂的技术经理，具有深受介孔二氧化硅和无定形系统的热力学的专业知识。
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