胰岛素口服含脂素配方的官能化
胰岛素是用于治疗糖尿病I型和后期II型的糖尿病的有效治疗分子。胰岛素通常通过皮下施用（S.C.）注射，该喷射绕过门静脉循环，并且又可能在长期治疗后引起糖尿病并发症。对于糖尿病患者，多次每日自注于不适和疼痛。S.C.的局限性通过考虑口服胰岛素作为替代方案，可以克服给药，因为良好的患者遵守和更容易的制造，而不是无菌注射剂。口服胰岛素递送的临界挑战是由于含有缺陷稳定性和胃肠道胰岛素的低吸收的生物利用度低。
口服脂质的配方由于它们对肽/蛋白质的胃肠/蛋白质的保护和促进以及它们的官能化可行性的潜力而引起了相当大的关注。最初，一系列Kolliphor®RH40（RH40） - 和Labrasol®.（实验室）制定出含有长链（LC）或中链（MC）甘油酯的自乳化药物输送系统（SEDDS）。胰岛素，为了掺入潜水中，用大豆磷脂酰胆碱（SPC）络合，形成胰岛素-SPC复合物（INS-SPC）。接下来，An.体外模拟模拟肠道蛋白水解用于评估潜水剂保护胰岛素免受蛋白水解的能力。主要成分分析（PCA）用于将分散后与静物上的胰岛素对静脉曲张的保护作用进行分散后的潜水和液滴尺寸的组成。本研究证实，一些潜水员可以有效地保护所载的胰岛素免受蛋白水解（> 60分钟蛋白水溶后留下的60％胰岛素）。此外，基于MC甘油和实验室的SEDDS优于基于LC甘油酯和RH40保护胰岛素免受蛋白水解的含量。单酰基磷脂酰胆碱（MAPC），天然渗透增强剂（PE）和CAPMUL®MCMC8是有利于静态在蛋白水溶过程中胰岛素的保护作用。
随后，选择三种含有关于胰岛素的显着保护作用的合成PE和/或天然PE的含量，以验证模型预测体外蛋白水解。MCT（RH40）[50％MIGYOL®812N，20％RH40和30％CAPMUL®MCMC8]，MCT（M）[20％CAPTEX®300，30％LAB，30％MAPC和20％CAPMUL®MCMC8]和LCT（m）[20％芝麻油，30％实验室，30％MAPC和20％Maisine®CC.[是否对INS-SPC负载体外细胞运输和体内学习。在粘液分泌的CaCO-2 / HT29-MTX-E12和CaCO-2细胞单层中研究了胰岛素渗透性。这体内胰岛素在将静脉中加入潜水时的疗效通过JEUAL-instillation在大鼠中进行测试。MCT（m）显着增加体外在初始值的24±11％的初始值的胰岛素培养单层和降低大鼠血糖中的胰岛素渗透性并降低大鼠血糖（P <0.05），而且体内MCT（RH40）和LCT（M）对效果不显着。此外，将脂肪酶抑制剂Orlistat®掺入MCT（M）并未显着改变胰岛素吸收和以下药效效应。
在论文工作的最后部分，MCT（M）进一步官能化壳聚糖（CHI）和/或胶体二氧化硅（SiO 2）纳米颗粒（NPS）产生用于官能化-MCT（M）的各种分散体（F-MCT（M））。评估分散体的尺寸/ζ电位，纳米级形态和体外通过进行表征体外蛋白水解和细胞运输研究。MCT（M）产生的细纳米乳液，而F-MCT（M）分散体表现出多样性结构，例如多硅和少洛氏菌囊泡。所获得的脂质囊泡表明，保护胰岛素免受蛋白水解的能力，30-50％的蛋白水解后留下30-50％的胰岛素（37℃）。这体外在粘液分泌的共培养单层的运输表明，MCT（M）主要通过透镜途径增强胰岛素渗透性。An intra-ileal (i.i.) instillation study in rats showed significant effects of insulin-loaded functionalized-MCT(M) on the glucose-lowering (50–80%), insulin absorption (Frel = 1.3–1.5%), and glucagon modulation, compared to i.i. instillation of insulin solution. Furthermore, the hepatic and peripheric insulin exposures lasted up to 2 h, resulting in the metabolism of a substantial amount of insulin in the liver (45–71%).
我们的研究表明，CHI和SiO2 NP在改善胰岛素的肠道吸收方面，MCT（M）官能化的潜力。开发的CS-SiO2-MCT（m）通过模仿正常的生理胰岛素分泌来持有口服递送的高效。此外，An.体外应用了生理相关性的蛋白水解模型，评价了对口服递送胰岛素保护的潜水效果。分别验证了由Mapc和Lab等自然和合成PE组成的MCT（m），以增加体内显着吸收胰岛素。目前的研究结果可能会扩大潜水剂在胰岛素口服递送的生物医学应用，并且可能以及其他生物制药。
彭莹刘博士论文摘要
哥本哈根大学药房部
询问论文的副本：[电子邮件受保护]