婴儿肽治疗剂口服递送：挑战和机遇
抽象的：绝大多数药物不是设计或开发的小儿科和婴儿数量。肽类药物，在过去的几十年里变得越来越重要，也不例外。不幸的是，几乎所有60多个批准的肽类药物都是为注射配制的，这对婴儿来说是一种特别不友好的给药模式。虽然三种肽类药物最近被批准为口服制剂，但这一肽类药物递送的重大进展仅适用于成人。在这篇综述中，我们考虑了当前的挑战和机会口服肽治疗，特别是为婴儿人口。我们描述了使口服蛋白质传递的策略和婴儿生理对这些策略的潜在影响。我们还详细介绍了在以下方面有限但令人鼓舞的进展:1)适应婴儿的传统药物开发和交付方法，2)设计新的以婴儿为中心的配方。总之，这些努力强调了口服肽在婴儿中的可行性，并提供了动力，以增加对药物递送和配方这一服务不足的领域的关注。
介绍
从历史上看，药物不是为儿童或婴儿设计的。这是因为儿童作为人口，从毒品开发的角度出现了许多挑战。例如，当儿童药物和金融动机的药物不足时，存在伦理问题。此外，儿童在药物剂型和生理学方面具有独特的需求，这些形式与成年人的根本不同。
这些药物开发的挑战导致了两个主要问题。首先，许多婴幼儿疾病，包括坏死性小肠结肠炎、儿童间质性肺病和常染色体隐性多囊肾病[1]、[2]、[3]，药物根本无法治疗。这可能反过来解释了临床试验中儿童患者的入学率是成人[4]的10倍。第二个问题是，当适当的药物确实存在的时候，它往往是一个成年人的药物，已经开出了“标签外”。这种使用可能需要改变批准的剂量、时限、剂型和/或给药途径。不幸的是，由于人们对成人和儿童[7]之间的生理差异知之甚少，超适应症处方导致的不良药物反应(如呕吐、癫痫发作)是许可药物[5]、[6]的两倍，并与患者死亡率增加有关。此外，剂量调整通常是根据体重或体表面积进行有根据的猜测。因此，明确需要为儿科人群设计优化药物配方。
口服给药途径被认为是最受患者青睐的，因为它能导致最高水平的依从性[8]。口服制剂很容易在医疗机构之外使用，适合长期使用，在发生不良反应时可以随时停用。此外，片剂和其他固体剂型与无菌剂型和特种剂型[9]相比，有助于延长原料药(API)的保质期。儿科患者尤其能从口服药物中获益，因为儿童注射时往往比成人更痛苦。虽然儿童有时难以吞咽固体剂型，但一些抗生素和非甾体抗炎药物已被配制成液体，以方便给儿童患者[10]。因为很少有药物是专门为婴儿配制的，所以药剂师经常以不同浓度或不同介质临时溶解、稀释或重悬为成人配制的制剂，供婴儿使用[11]、[12]。这是一个主要的安全问题，由于在没有明确的指导或标准的情况下更改成人配方的复杂性，已经犯下了致命的错误。
多肽和蛋白质药物是医药市场的一个独特和关键领域，2019-2020年批准了3种新的多肽药物，另有150种正在积极开发[14]，[15]。与小分子药物相比，肽药物有许多关键优势，包括更大的特异性和更复杂的药理作用机制，可以用于治疗更复杂的疾病。成功的多肽药物包括治疗糖尿病的胰岛素和治疗生长障碍的人类生长激素。然而，由于肽疗法的物理化学特性，它们的主要缺点是很难配制和传递，特别是通过口服途径。由于这些挑战推迟了多肽药物的开发和市场批准，它们也阻碍了这些药物在儿童人群中的实施。
在这篇综述中，我们考虑了当前的挑战和机会口服肽治疗，特别是为婴儿人口。婴儿被定义为年龄的1至24个月[16]。替代审查可用于新生儿的药物递送，这是不到一个月的婴儿[11]。在审查的上半场，我们讨论了婴儿肽药物管道的当前状态，以及肽药物口服配方的挑战和溶液。审查的第二部分侧重于造成独特的婴儿和成人胃肠生理学，这些生理学造成了独特的药物交付挑战，突出了该地区知识的关键差距。我们还展示了鼓励对婴儿的传统药物开发和交付方法的令人鼓舞的进展。
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文章信息:约翰P.格里森，凯瑟琳C.费恩，凯瑟琳A.怀特黑德。婴儿口服肽疗法:挑战与机遇，先进的给药评论，2021年。https://doi.org/10.1016/j.addr.2021.03.011。