一种用于加速临床前研究的儿童迷你片剂配方的开发

在儿科药物开发，特别是肿瘤药物开发中，应对剂量灵活性和患者依从性的主要挑战时，多重考虑是必不可少的。迷你片剂，直径2毫米，制造使用旋转压片机在一个设定的重量和压缩力水平。在多个批次中，微型片的物理特性是一致的。聚合物非晶态固体分散体(ASD)是一种提高拉帕替尼溶解度和曝光率的增溶技术。研究了聚合物赋形剂和崩解剂对药物释放性能的影响。羟丙基甲基纤维素E3(羟丙基甲基纤维素E3, HPMCE3)制剂的表观溶解度较低，贮存稳定性较短，但释药率高于羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯(羟丙基甲基纤维素E3, HPMCP)制剂。ASD系统内的分子间相互作用在水环境中可获得的游离药物的表观溶解度、物理稳定性和浓度方面起着重要作用。采用2个不同体重组(10和20 kg)的幼猪模型，获得拉帕替尼的药动学参数。虽然在猪的研究中发现剂量归一化的药物暴露较低，但微型片剂的剂量灵活性使两组之间的血浆浓度-时间分布能够达到相同的剂量水平。在儿童和成人人群中，这种药物用量的线性比例也在人类临床研究中观察到。继续开发用于加速临床前研究的儿童迷你片剂配方

关键词：无定形分散;少年猪模型;迷你平板电脑;儿科药物递送;药代动力学
Lapatinib，HPMCE3（METHOCEL™E3 Premium LV），HPMCP，微晶纤维素（Avicel®PH值200), CCS (Ac-Di-Sol®），硬脂酸镁，胶体二氧化硅，二氯甲烷，甲醇，乙腈

结论
使用具有两种不同的聚合物赋形剂的Lapatinib ASD制备直径为2mm的迷你片剂（即。如HPMCP和hpmcce3)。微型片剂的物理性能(重量、尺寸、抗拉强度、脆性百分比)在本研究生产的所有批次中相似。本研究中使用的制造程序适用于所有配方因素的变化。溶出度测试显示，加入崩解剂的量(即。，CCS）影响了5-和30分钟的时间点之间的药物释放曲线。在30分钟的时间点后，药物释放的累积量没有显着差异。迷你片剂为动物研究提供了灵活性，因为基于体重调节给定的药物量以维持两轮的相同剂量水平。这T_最大限度从少年猪获得重叠的少年猪，其值在儿科临床试验中提供C_最大限度AUC比儿童低10倍。相比之下，我们观察到，在成年猪中，非晶态拉帕替尼的生物利用度比晶态材料增加了10倍(数据未显示)。差异C_最大限度并且猪模型和儿童之间的AUC可能是由于多种因素，包括剂量缩放方法，状态的物理性质以及儿科试验中的更广泛的年龄范围。由于迷你标签是灵活的给药配方，因此可以调整所施用的数量以匹配C_最大限度和儿科患者所需的AUC。