成功的药物开发与合成脂类:关键方面和策略
脂质获得增强的动力是由于RNA治疗领域的重要作用和疾病,如癌症和COVID-19疫苗开发。
目前,有18个脂质体药物经美国食品和药物管理局(FDA)和数以百计的脂类药物候选人在诊所为基础的一系列疾病1。Lipid-based配方和脂质纳米颗粒显示承诺在药物开发和交付的能力2、3:
- 增强活性药物成分保护API (API)稳定的免疫反应,蛋白酶和其他因素
- 提高水溶性差的药物的溶解度和生物利用度
- 被动目标炎症或肿瘤组织由于其漏水的脉管系统
- 提高毒性的裹入API
- 交付困难的api,如RNA的能力,容易不稳定,nuclease-mediated消散,强大的免疫反应,无法达到行动的网站。
在视频看到简短的概述:
lipid-based最新进展的药物传输领域的研究和药物开发核酸交付,api,如短RNA基因沉默或激活(如核,microrna saRNA)和长RNA (mRNA)应用在癌症治疗中,酶替代疗法,疫苗等等。第一个疫苗进入临床试验COVID-19信使核糖核酸疫苗,信使rna病毒抗原是封装在一个脂质纳米粒。COVID-19核糖核酸疫苗的成功将促进这一领域导致更多的基因治疗药物的批准在未来几年内使用脂质。
优势的合成脂质
脂质类型、来源和质量/纯度直接影响最终的脂质体制剂的杂质概况和性质,如粒子特征,双层结构,稳定,药物释放。为可再生的效果,有必要合成脂类只使用高质量的原材料和最优材料和一致的质量特征。
在天然脂质化学合成脂质是有利的,因为他们由一个已知质量的脂质,而tissue-derived脂质通常是蛋类来源的混合物或bovine-derived脂质。与tissue-derived脂类、合成脂质不显示批次变化或病毒或蛋白质污染的风险。
合成脂类的纯度可以优化通过选择高质量的原料和优化生产流程和净化技术。原材料应该有一个低水平的副产品,立体化学定义(D / L)和异构纯度(cis /反式),微生物污染水平和内毒素水平低,植物提取和牛海绵状脑病(BSE) /传染性海绵状脑病(谢霆锋)和葡萄糖修改生物(GMO)证书和生产只使用第二或第三类溶剂。类我溶剂应避免基于准则的国际协调理事会技术要求制药(我)我Q3C供人类使用。
材料特性和可伸缩性
GMP liposome-based药物产品的生产要求和一致的高质量的原材料,和特点包括溶解度、结晶度、稳定性和流动性在制造过程中发挥了重要的作用。脂质,关键原材料生产脂质体,由自然蜡质,这会导致缓慢溶解率,导致大量在处理他们的挑战。
四种方法可以用来提高脂类的表面特征来实现快速和完整的溶解,使可再生的脂质体制造流程:cryo-milling,喷雾干燥,结晶和冻干。除了溶解度的改进,这些处理方法提供纯度较高的脂质体,增强稳定性,和容易处理的特点,所有这些都使配方更容易。喷雾干燥和冻干导致材料具有很高的表面区域,高同质性,和良好的处理特点。结晶是一种最常用的方法来提高表面的脂质。
可伸缩性、再现性和优化GMP生产过程对脂质体的产量、浓度、纯度和异构和其他质量方面,以及反应和检查时间,也是最重要的,以确保最大的效率和最低的成本。可伸缩性的合成和纯化操作应考虑从一开始,以确保经济的规模随着批量大小增加,目标是最小化合成步骤的数量和明确地定义为GMP制造。理想情况下,结晶或液体/液体提取方法应该用于净化,过滤了硅胶用作替代色谱法。
脂质体的方法制造
脂质体和脂质纳米粒子可以使用几种不同的制造方法,但面临的挑战是确保可伸缩的、健壮的、高效的流程4。一个方法生产multilamellar囊泡(mlv)(图3)是脂质溶解于有机溶剂溶剂去除(干燥)和水合作用下与水搅拌。如果单膜囊泡(ULVs)是理想的,他们可以通过添加sonification生成或挤压一步缩小囊泡。疏水性api添加到溶剂中溶解步骤,而亲水药物物质被添加到溶液中水合作用的步骤。在这个过程中净化通常是最后一步。乙醇注入,脂质快速溶解在乙醇和混合的水介质包含API,是一个杰出的替代方法生产的小ULVs含有亲水化合物(图3 b)。
制造方法的选择往往取决于最终的应用程序。6的乙醇注入法适用于生产小ULVs和核酸稳定脂质粒子而不是创建大的脂质体,如大mlv和多泡囊泡用于疫苗由皮下注射或肌内注射。在这种情况下,补液方法。
开发Lipid-based药物产品
liposome-based药物临床前阶段的发展,最优,具有成本效益的合成路线应该标识、可行性研究完成后,和实验室规模生产运行。流程优化应重点在临床前阶段和后期阶段临床试验,包括识别关键原材料和脂质所需的分析方法的发展。过程适当的扩大应该执行临床试验期间,包括实施过程控制的分析方法和决心,与稳定性研究还在进行中。关键参数必须定义过程、工艺验证计划的脂质,原材料供应商合格,严格风险分析和中间体测试期间完成后期临床试验。选择了错误的原材料和材料供应商可能会导致负面的财务问题和延迟。
监管方面lipid-based药物制剂
没有明确的监管审批路径的脂质体药物产品由于缺乏全球统一监管的脂质辅料的要求。由于脂质成分的纯度和质量会影响lipid-based配方的质量,详细信息化学、制造和控制由监管当局要求5-19。
由于具有挑战性的监管环境,建议药物制造商与供应商密切合作,提供管理专业知识和法律顾问通过所有阶段的临床开发和商业化,涵盖所有方面的质量保证和文档。
结论
成功的药物开发与合成脂质,GMP生产过程需要可伸缩和可再生的质量和产量。这是一个先决条件一致的最终产品的质量。脂类使用的质量对脂质体配方的性能产生重大影响。脂质在不同的格式,物理状态,纯度从不同的供应商,必须选择正确的脂质最好的特征取决于应用程序。在处理任何新颖的脂质,可行性研究找到最优的合成路线和净化步骤,可以扩大GMP生产是关键。
而脂质体药物产品的监管过程是复杂的,有许多不同的指导方针从不同的全球政府,他们都同意脂质质量是至关重要的。
避免高成本和惊喜在药物研发过程中,重要的是事先计划产品开发和使用相同质量的辅料在药物开发。这强调了工作的重要性与合适的供应商,提供一致的高质量的产品,了解药物开发过程的所有步骤和监管环境,提供了一个高层次的客户支持。
说明性的博客pharmaexcipients.com——准备的默克公司,达姆施塔特由Shiksha Mantri,德国。默克公司的生命科学业务,达姆施塔特,德国是MilliporeSigma在美国和加拿大。——版权所有
Shiksha Mantri全球技术合成脂类产品经理在默克公司,达姆施塔特,德国,负责管理整个GMP脂类业务(投资组合和定制生产)。她还支持各种默克项目作为主题专家在几个生命科学主题。
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引用
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