模拟肠液对无定形多药制剂溶解、溶液化学和膜运输的影响
本文在生物相关介质模拟快速条件下研究了多药制剂的溶液行为和膜传输。采用溶剂蒸发法制备了无定形多药制剂。制备了阿扎那韦(ATV)和利托那韦(RTV)、非洛地平(FDN)和吲达帕胺(IPM)的组合，并用聚合物进行稳定，研究它们的溶解(非沉条件下)和在快速状态模拟肠液(FaSSIF)中的膜转运(FaSSIF)。
FaSSIF胶束增溶不同程度地提高了药物的无定形溶解度。与buffer类似，FaSSIF降低了联合用药可达到的最大浓度，但降低的程度受FaSSIF溶解程度的影响。对ATV和IPM溶出度的研究表明，这两种药物的无定形溶解度不受FaSSIF溶出的影响。相反，RTV受到FaSSIF溶解的显著影响，与ATV结合后，最大可达到的浓度降低了30%，而缓冲液的浓度降低了50%。
FaSSIF溶解的这种正偏差没有反映在质量传输时间剖面上。有趣的是，当IPM添加量超过1000 μg/mL时，FDN浓度保持不变。当FDN- ipm组合为1:1 M时，FDN的膜转运能力未见下降。本研究证明了在生理相关条件下研究无定形多药制剂的重要性，以了解这些制剂口服后的性能。
材料:RTV和ATV硫酸盐是从Attix Pharmaceuticals(加拿大多伦多)和Chemtronica(瑞典斯德哥尔摩)购买的。IPM来源于意大利米兰Recipharm公司。FDN是阿斯利康(Mölndal，瑞典)赠送的礼物。琥珀酸甲基纤维素羟丙酯(HPMCAS: Shin-Etsu AQOAT, Type AS-MF)聚合物是Shin-Etsu化学公司(东京，日本)的礼物。聚乙烯吡咯烷酮(PVP:科利当、类型17-PF聚合物是来自巴斯夫有限公司(瑞典斯德哥尔摩)。模型药物和聚合物的化学结构如图1所示。乙腈，甲醇和二氯甲烷从CARLO ERBA试剂S.A.S.(巴塞罗那，西班牙)或Sigma-Aldrich(斯德哥尔摩，瑞典)获得。氢氧化钠颗粒，氯化钠和磷酸二氢钠购自CARLO ERBA试剂S.A.S.(巴塞罗那，西班牙)、Sigma-Aldrich(斯德哥尔摩，瑞典)和默克公司分别(达姆施塔特,德国)。FaSSIF-V1粉购自biorelevant.com (Croydon, UK)。分子量截止值为6-8 kD的Spectra/Por 1再生纤维素膜购自瑞典斯德哥尔摩的VWR。所有水溶液均使用密尔q水。除ATV外，所有药物均已收到并使用。如前所述，制备了ATV的非晶态基底形式;（12）简单地说，将药物溶解在甲醇中，然后用0.1 M氢氧化钠滴定溶液，直到无定形碱析出。然后将水/甲醇(1:1 v/v)的混合物加入到无定形粉末中，并在室温下搅拌96 h，得到结晶形式。以分子为结构数据文件，利用ADMET predictor (SimulationPlus, CA)软件计算模型药物的分子性质。
文章信息:Mira El Sayed, Amjad Alhalaweh，和Christel A. S. Bergström。分子制药学文章尽快。DOI: 10.1021 / acs.molpharmaceut.1c00480