Cepharanthine自乳化给药系统的制备与评价
本文的目的是设计一种载药葡聚糖(CEP)自乳化给药系统(SEDDS)，以提高大鼠口服生物利用度。根据溶解度测定和拟三元相图，选择棕榈酸异丙酯(IPP)为油相。同时，选用cremophorh40和Macrogol 200 (peg200)分别作为乳化剂和共乳化剂。
采用响应面中心设计法进一步优化处方。优化条件为CEP:IPP: cremoophrh40:PEG 200=3.6:30.0:55.3:11.1，最大载药量(36.21 mg/mL)，最小粒径(36.70 nm)。采用动态光散射、透射电子显微镜、在体外释放和稳定性研究。CEP- sedds在磷酸盐缓冲盐水(PBS, pH 6.8)中溶解30 min后，溶解水平接近100%，高于纯CEP(约20%)。
此外,在活的有机体内大鼠体内药动学研究表明，与原料药相比，CEP-SEDDS的生物利用度显著提高(相对生物利用度为203.46%)。本研究成功制备了ceps - sedds，提高了其口服生物利用度，有助于其更好的临床应用。
作品简介:口服给药是一种有吸引力的全身治疗选择，具有成本低、方便、可接受性强等优点(1)。随着计算机辅助药物设计、组合化学和高通量筛选的逐步成熟和广泛应用，潜在候选药物的数量非常低的水溶性不断增加,众所周知,解散是经常的病原反应一步胃肠道(GI)吸收,药物的原因只能从胃肠道吸收,如果是溶解在含水肠内容(2)。然而,对于许多不溶于水的药物，口服后大部分剂量被排出体外，导致口服生物利用度低。
在限制药物形成的各种物理和化学因素中，低水溶性仍然是最普遍的问题之一。为了提高不溶性药物的溶解性和口服生物利用度，采用了许多策略，如固体分散(3)、环糊精配位(4)、脂质传递(2)和微粉化(5)。环孢素A (Sandimmune®和Nerol®)、利托那韦(Kaletra®)、sanquinavir (Fortovase®)、和替那韦(Aptivus®)已作为口服药物的脂质系统上市(6,7,8)。因此，脂类制剂的研究已成为口服给药的潜在兴趣项目，特别是自乳化给药系统(SEDDS)(9,10,11,12)。在SEDDS中，药物分子完全溶解在由油相、乳化剂和共乳化剂组成的预浓缩液中。一旦分散在GI液中，就形成了粒径为10 - 500 nm的透明油水乳状液(13)。在禁食和喂养状态下，SEDDS口服给药后倾向于产生可重复的药物浓度-时间曲线(AUC)，对提高口服生物利用度也有一定作用(2,14)。相关文献表明，SEDDS通过提高不溶性药物的溶解度和溶出度，是提高其口服吸收和生物利用度的有效方法(15,16,17)。除药物溶解度外，胃肠道黏液屏障在药物口服吸收中也起着至关重要的作用(18)。因此，迫切需要创新的药物输送系统来克服粘液屏障。 SEDDS has attracted increasing attention because of its ability to conquer the mucous layer due to its small droplet size, charge, droplet surface, and shape deformation (19). Some studies have indicated that SEDDS can effectively overcome the mucus barrier and improve the oral bioavailability of the drug (20,21,22,23). By reason of the foregoing, SEDDS is effectively in improving oral bioavailability of insoluble drugs. Furthermore, SEDDS can be prepared in a simpler and more cost-efficient manner which is significant advantageous compared with other nanocarriers such as liposomes and nanoparticles (19).
天冬氨酸(Cepharanthine, CEP)是一种双苄基异喹啉类生物碱千金藤属1934年(24)。1937年，CEP的应用使日本横滨疗养院重症肺结核患者的平均死亡率从41降至22%(25)。但它已经被更有效的药物所取代(26)。尽管如此，CEP在结核病治疗中的首次成功临床应用鼓励了它在其他病理适应症中的应用，如抗炎、镇痛、抗病毒和抗肿瘤活性(27,28,29,30)。近年来，由于CEP与天然多肽在1-苄基异喹啉基团上的独特相似性、生理特性以及长期以来建立的显著的安全性，CEP在研究方面受到了越来越多的关注(31)。2019年12月，由严重急性呼吸综合征冠状病毒2型(SARS-CoV-2)引起的2019年新型冠状病毒病(COVID-19)的出现，给全球公共卫生带来了前所未有的挑战。在对2406种临床批准药物的大筛选中，CEP最近被确定为抗sars - cov -2相关穿山甲冠状病毒最有效的药物。CEP已经成为治疗COVID-19的一种有趣的药物(31,32,33)。有人认为CEP并不是一种“一蹴而就”的药物，但肯定是一种有待探索的药物，应该重新考虑(34)。越来越多的研究表明CEP具有多种药理活性，在临床试验中具有重要作用。 Nevertheless, CEP has the defect of low water solubility and low direct oral bioavailability which limit its pharmacological validity (35). The absolute bioavailability of CEP by oral route was only 5.65 ± 0.35% in rats (36). Therefore, it is urgent to explore effective means to boost oral bioavailability to meet the clinical needs of CEP.
在这项工作中，我们检验了这些缺点是否可以通过在SEDDS中制定CEP来克服。通过单因素实验、伪三元相图、中心组合设计对油相、乳化剂、共乳化剂进行研究，筛选出最佳处方。CEP在由油、乳化剂和共乳化剂组成的SEDDS预浓缩液中溶解。预浓缩物在水介质中分散后，形成水乳状液。通过粒径、粒径分布、颗粒形貌、药物释放和稳定性实验对制备的CEP-SEDDS进行了表征在体外．将该剂型应用于大鼠的药动学研究，进一步阐明其优越性。
材料:CEP由湖北兴银河化工有限公司提供。Transcutol P，Labrasol,Labrafac Lipohile WL 1349被获得Gattefosse有限公司(法国里昂)。Cremophor厄尔乙氧基叔醇(AEO-9);Kolliphor ELP,Cremophor RH40是由巴斯夫(德国路德维希港)。蓖麻油和辛酸甘油三酯(GTCC)均购自北京丰利精秋贸易有限公司(中国北京)。聚乙二醇400 (400年挂钩)、聚乙二醇200 (PEG 200)、聚山梨醇酯- 80(ten -80)、棕榈酸异丙酯(IPP)、肉豆蔻酸异丙酯(IPM)购自天津市科米欧化学试剂有限公司。肝素钠(> 150iu /mg)和异氟醚由大连美伦生物科技有限公司(辽宁)提供。盐酸普萘洛尔从江苏常州亚邦药业有限公司获得。实验中使用的所有其他化学品均为分析试剂级，并从当地获得。
文章信息:杨旭，高鹏，蒋志强。et al。Cepharanthine自乳化给药系统的制备与评价。aap PharmSciTech22，245(2021)。https://doi.org/10.1208/s12249-021-02085-9