喷雾凝结和湿筛作为吸入载体颗粒工程的替代工艺:表面性能、混合和体外性能的比较
目的
传统上,α-乳糖单水是首选的载体干粉吸入器配方。尽管如此，其他糖，如D-甘露醇，已成为潜在的替代方案。在此，我们探索了不同的颗粒工程工艺来生产用于吸入输送的d -甘露醇载体。
方法
采用湿筛法和喷雾凝固法对工程对d -甘露醇颗粒性质的影响进行了研究。为此，对所得到的粉末进行了固态、微晶和流动性表征。然后，将工程载体颗粒与可吸入尺寸二丙酸倍氯米松混合，形成低剂量(1 wt%) DPI配方。的在体外使用NEXThaler®，一种储层多剂量装置来评估雾化性能。
结果
湿筛法生成粒径分布较窄的d -甘露醇颗粒和喷雾凝固的自由流动球形颗粒。湿筛d -甘露醇(Pearl300_WS)较均匀的浮石颗粒具有较深的空隙和裂隙，仅当与三元剂(10%的“预混合剂”)联合使用时，才有利于药物雾化。与初始材料相比，喷雾凝固的d -甘露醇在不添加三元剂的情况下使用时，药物的细颗粒分数相对增加(约100%)，显示出了良好的前景。
结论
湿筛过程和相关的雾化性能强烈依赖于起始物料的地形和结构。喷雾冷凝，已被证明是一个潜在的过程，生成光滑的球形d -甘露醇颗粒，增强在体外在低药物剂量的载体二元混合物中的雾化性能。
材料:D-mannitol (Pearlitol®300直流)购买自飞速上升(法国)和α-LH (CapsuLac®60和InhaLac®120)的资料来源Meggle(德国)。模型API为二丙酸倍氯米松(BDP)，平均粒径为1.05 μm，由意大利Chiesi制药公司提供。硬脂酸镁(MgSt)还有丙酮德国默克制药公司,德国。
介绍
在干粉吸入(DPI)中，药物以固体颗粒的形式进入肺。为了到达下呼吸道，药物颗粒必须在0.5/1.0 ~ 5.0 μm的范围内(1)。由于上述尺寸范围内的药物颗粒的面体积比非常大，因此具有粘结性，粉末流动较差。吸入活性药物成分(API)颗粒的流动性和分散性可以通过特别调整其特性(例如自由流动的大多孔颗粒)或与辅料混合来改善。传统上，药物颗粒与粗辅料(Dv0．5≥20 μm)，称为粘合剂混合。粘合剂混合的目的是将较小的API颗粒附着在较大的辅料表面。同样地，赋形剂作为“载体”，这样的配方称为基于载体的DPI配方。
α-乳糖一水(α-LH)颗粒是典型的DPI载体，呈斧状，平均粒径(Dv)0．5)范围为50 μm ~ 250 μm，视设备而定。α-LH可以单独与原料药混合，形成二元共混物，也可以与添加以改善雾化的药物和其他赋形剂颗粒混合。这些赋形剂颗粒，呈现比粗载体更小的尺寸，通常被称为细粒。辅料的细粒通常单独或混合为硬脂酸镁或乳糖颗粒。已知细颗粒通过多种机制(2,3,4)有助于dpi的性能。虽然α-LH作为一种典型的载体，但其复杂的固态包含2个异头体、2个无水多形体和1个水合物，以及一个非晶相，使得乳糖颗粒工程相当具有挑战性。此外，高温工程过程不能适用于乳糖，因为它在熔化时降解。因此，d -甘露醇，一种批准用于吸入的糖(5)，被认为是乳糖的良好替代品。d -甘露醇晶体以两种相似的热力学行为(α-和β-形式)存在，它们具有单向相关的热力学行为，以及与β-多相相关的亚稳态形式(δ-形式)。虽然已知β多相的无定形相和半水合物，但这些形式在环境条件下不容易获得。 Moreover, D-mannitol does not degrade upon melting offering the possibility to process it at high temperatures. Thus, D-mannitol has been extensively studied as a potential carrier for DPIs in recent years (6,7,8,9). In 2017, Merck has started commercializing a grade of D-mannitol intended to be used as a carrier in DPI formulations (10).
在吸入过程中，携带颗粒会冲击上呼吸道，导致吞咽或咳痰。因此，虽然药物颗粒需要以足够的力附着在载体表面，以便在制造过程中妥善处理，特别是便于计量剂量，但附着也必须足够松散，以便在吸入过程中使药物脱离。DPI制剂通常使用吸入装置，依靠病人的吸气力流化粉末和促进分离。因此，在设计吸入辅料颗粒时，应考虑与载体和原料药组合相关的因素，以及吸入装置的类型及其对患者吸气力的依赖性(1)。当从初级生产中获得时，赋形剂颗粒缺乏最适当的特性，必须进一步设计。因此，在本研究中，我们旨在探索创新的工程策略，使具有足够特性的d -甘露醇颗粒能够成功地作为DPI载体应用。
湿筛法，土壤分析中常用(11)，Adi公司以前也用过等．来分离用于吸入的乳糖颗粒(12)，被选择来工程d -甘露醇。在湿筛过程中，粉末颗粒用抗溶剂洗涤和分馏。因此，湿筛法用于去除存在于原料辅料粉末中的可变数量的细颗粒。喷雾冷凝(也称为喷雾冷却或喷雾冷却)是一种基于熔体的技术，能够产生明确界定的球形粒子(13)，也被应用于d -甘露醇的工程。在此过程中，熔融的d -甘露醇通过双流体喷嘴雾化成液滴，并喷射到冷却室，在那里，熔融物迅速凝固形成固体微粒。选择该技术是因为已知其能够产生直径在50 ~ 500 μm之间的自由流动粒子。
为了评价工程对颗粒性质的影响，对d-甘露醇粉体的固态、微晶和流动性进行了表征。然后，将d -甘露醇(以二元和三元混合物)低剂量(1% wt%)与吸入皮质类固醇(即二丙酸倍氯米松)混合。将获得的混合物与储层吸入器(NEXThaler®)结合进行测试，并据此评价了d -甘露醇不同颗粒的雾化性能。无论何时，将d -甘露醇颗粒的性能与用相同技术设计的α-LH颗粒进行比较。最终，我们有可能了解湿筛和喷雾冷凝在生产用于DPI递送的新型d -甘露醇载体中的适用性。
文章信息:Pinto, J.T.， Zellnitz, S.， Guidi, T.。et al。喷雾凝结和湿筛作为吸入载体颗粒工程的替代工艺:表面性能的比较，混合和在体外的性能。制药Res（2021）.https://doi.org/10.1007/s11095-021-03061-5