使用先进的制药技术生产用于治疗心血管疾病和II型糖尿病的固定剂量组合产品
论文作者耶利米凯莱赫，都柏林大学圣三一学院药学院和药学科学
论文专注于使用连续生产用于生产治疗II型糖尿病和心血管疾病的固定剂量组合(FDC)产品的技术。通过喷雾干燥(SD)、热熔挤压(HME)、熔融造粒(MG)和喷雾等方法，成功制备了具有原料药(APIs)单相和双相释放特性的FDC产品涂层(SC)。研究了生产工艺对产品的影响，以及辅料及其分子组成对最终产品特性的影响。
采用HME和SD法制备了具有立即释放(IR)特性的氢氯噻嗪(HCTZ)和雷米普利(RAM)单片FDC产品，并对其理化特性进行了分析和比较。HME和SD使用相同的配方。RAM面临的挑战之一是，它是一种耐热API，在115°C左右的相对较低熔点熔化时就开始降解。添加适当的增塑剂(PEG 3350)成功地克服了在HME中使用用于研究的IR聚合物所看到的RAM降解(Kollidon®VA 64和Soluplus®）.
在SD过程中没有观察到RAM的降解，这是由于配方所受的温度较低，因为有合适的溶剂可溶解配方内容物。所有SD配方都是完全无定形的，而HME配方是部分结晶的。一般来说，非晶态材料比晶态材料具有更高的溶解度和溶解速率。当相应的SD和HME配方在Wood 's仪器中压缩时，研究了这两种原药的溶出速率，发现部分结晶HME配方的溶出速率高于相关配方中相应的非晶态SD配方。由于聚合物的广泛膨胀，在含Soluplus®的配方中没有观察到API的释放。对压缩木材仪器圆盘的表面形貌研究表明，HME配方的表面比SD圆盘粗糙得多。
假设表面纹理的差异导致流体动力边界层的不同湍流水平，因此，溶解速率与基于固体状态的公式预测释放剖面时可能的预期不同。虽然这两种制造技术都成功地生产了红外单片FDC产品，但比较研究强调了选择合适的制造技术来生产最终理想的产品特性以及避免原料药降解的重要性。
通过Mg和Sd制造具有所需IR型材的二甲双胍（Met）和SitaGlitiN磷酸酯和SitaGlitiN素（SIT）的单片FDC产物。分析了影响制造技术以及羟丙基纤维素（HPC）聚合物组合物，并研究了对最终产品特性的影响。使用相同的制剂用于Mg和Sd。由于满足的较大剂量，用于处理的赋形剂的数量必须保持最小。选择两种HPC聚合物用于在分子量和羟丙氧基取代的分子量和程度上变化的制剂。这些不同的聚合物特性导致囊特性的差异，而不管制造技术如何，都突出了聚合物组合物在生产患者消费的最终产品中。虽然通过两种技术制造并使用两种聚合物制造的最终产物，但仅通过Mg产生的一种产品并在8000n中压缩，通过了IR口腔片剂的所有共同的互连测试。该工作突出显示Mg是生产高剂量组合产品的合适技术，并且由于多种原因，它可能比SD更合适。首先，由于不需要溶剂，它被视为更环保的。其次，由Mg工艺产生的颗粒具有比通过SD产生的粉末更好的流动性特性。 Thirdly, while both MG and SD can be considered continuous manufacturing techniques due to constant input resulting in a constant output, SD powders have to be collected in a collecting vessel and removed before further processing whereas MG products can directly feed into the next phase of processing. The work also highlights that sufficient compression has to be applied to powers/granules to produce final products suitable for delivery to patients.
通过HME成功地制造了延迟释放制剂（SIMA），然后通过HME通过HME的流体床干燥器（FBD）成功涂覆HCTZ和RAM的IR配方，以创建用于治疗心血管疾病（CVDS）的独特FDC产物。制剂的操纵如增塑剂浓度，药物载荷和聚合物比，影响SIM的释放曲线，以使其避免肠道中的潜在区域，这可以导致API的降解。一旦制造了核心SIM配方，将挤出物切成粒料并球形成球形颗粒以涂覆。试验各种聚合物和溶剂以及不同的加工参数，直到达到所需量的HCTZ和RAM的成功施用。开展的工作突出了使用HME制造芯材料的可能性，然后可以使用FBD来形成球形和涂层。由于涂层的灵活性，可以容易地实现各种浓度的不同药物载荷。
通过HME成功生产了耐热性API的缓释制剂格列齐特(GLZ)，该制剂与通过直接压缩生产的上市产品具有相似的释放特性。通过控制聚合物配比、增塑剂选择和pH改性剂等配方成分，实现了预期的释放曲线，同时也确保了原料药的热降解保持在最低水平。该研究强调，虽然热降解是HME过程中耐热性产品原料药降解的一个重要因素，但局部不理想的pH水平也会导致原料药降解。一旦所需的核心GLZ配方被制造出来，挤出物就被切割成球团，并被旋转成球形球团用于涂层。由于其成膜特性，选择Pharmacoat®603作为帮助SIT包覆核心材料的聚合物。在涂布过程中，对各种溶剂组成进行了试验。要涂覆的芯材的数量也不同，芯材的数量越多，由于可以涂覆的表面积越大，涂覆的效率越高。这项工作强调了通过HME生产缓释耐热性原料药的可能性。它还强调了通过SC应用额外的API生产独特的FDC产品的灵活性。
在本论文中进行和提出的工作强调了许多现代连续制造方法，可以适用于FDC产品生产。无溶剂方法，如MG和HME可能更有利，因为它被视为“更环保”的技术，因为不使用苛刻的溶剂，对环境更有利。虽然通过MG和HME制造耐热原料药可能比较困难，但本文的工作表明，只要选择正确的辅料和条件，通过这些方法生产产品是可能的。虽然溶剂法如SD和SC可能被视为不太有利的生产技术，但它们在开发具有理想特性和释放特性的制剂方面仍有重要作用。
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