三维打印片剂-临床现场临时处方和个性化药物的潜在途径
口腔途径是最常见的药物管理形式，是安全方便的，特别是对于固体口服剂型。目前的大规模制造技术主要导致固定剂量单位，并允许有限的剂量选择剂量。在某些情况下，需要剂量强度个性化，其包括狭窄的治疗指数（NTI）药物或伴随药物动力学/药代动力学药物 - 药物相互作用，酶或转运蛋白的药物发生变异，以及包括老年人的特殊种群，儿童和肾/肝障碍的患者。根据患者年龄，遗传，疾病严重程度，伴随治疗和其他（PARO）的生理因素来定制超出1-3可用的市场销售优势的剂量。
支持更灵活剂量的工业方法包括液体和多颗粒配方。剂量个体化可以通过复合或使用其他给药途径(如注射)来实现，但这些途径缺乏与标准生产相同的质量控制水平，且不方便/可接受。一种个性化的、坚实的口腔形式的自动化制造将解决这一需求。药物三维(3D)打印技术的发展，是一种基于计算机辅助设计(CAD)图纸，以一层一层的方式自动生成定制的药片，是实现个性化给药的一种潜在方法。除了个体化给药外，3d打印片剂还可能用于早期临床试验期间的剂量增加、按需生产保存期短的药物以及生产具有不同释放特性的复杂多药片剂。特别是，熔融沉积建模(FDM)，通过狭窄的加热喷嘴挤压热塑性长丝并随后沉积制备固体物体，似乎有利于临床现场生产，因为制造过程中不涉及松散粉末，可以避免后处理。FDM的制药应用需要通过热熔挤压(HME)制造的FDM可加工长丝。
在本博士工作中，探讨了3D印刷的药物应用，重点是立即释放（IR）制定开发。IR是口服剂型所需的最常见的释放曲线，并且同时产生通过热熔过程制造的3D印刷片剂的内在性质的显着挑战，这项工作旨在为来自FDM-衍生的独特价值主张创造选项，而且direct powder printing (DPP)-specific aspects, which are fundamentally different from standard manufacturing processes (i.e., decentralized production and customizable tablet structures). Critical quality attributes (CQAs) set as success criteria for 3D-printed tablets included uniformity of content to deliver precision of dose (relative standard deviation of uniformity of content data), weight uniformity (in order to ensure content uniformity), dissolution profiles (targeting rapid release) and physico-chemical stability. Moreover, acceptable appearance and sizes of the developed 3D-printed dosage forms were considered.
该工作的关键目标之一包括开发一个适用于不同原料药的工业相关配方工具箱，以开发具有不同药物负荷的可扩展热熔挤压配方。在第一项研究中，探索了选定的辅料组合，以实现fdm打印片剂与亲水性模型化合物的快速或非常快速溶解。研究了水溶性聚合物和亲水溶解/工艺辅助剂对fdm相容性的影响，以及填充密度对配方质量属性(即重量和含量的均匀性、溶解速率)的影响。以羟丙基纤维素(HPC) SSL为亲水性聚合物，以载药量为5-20%的咖啡因为热稳定模型药物。聚(乙烯基吡咯烷酮-醋酸乙烯酯)共聚物(kollidon va64)和聚(乙烯醇-聚乙二醇)接枝共聚物(Kollicoat®红外)是附加的水溶性聚合物与HPC结合测试。木糖醇聚乙二醇(PEG) 4000作为亲水性增塑剂，PEG4000和麦芽糊精作为成孔剂。配方使用可扩展双螺杆挤出机热熔挤压，并3d打印成蜂窝几何固体剂型，具有高(100%)和低(80%)填充密度。PEG4000与Kollidon VA64的结合显示了优越的加工性能，并显著加速了基质的释放性能，而不受填充密度的影响。降低咖啡因含量提高了每个配方的热熔挤压加工能力，但延长了溶解时间。使用Kollicoat®IR使得所制造的长丝具有优越的力学性能，易于处理，并成功3d打印，药物载药量为5 - 20%。在研究的许多剂型中，降低3d打印片剂的填充密度可获得更快的药物溶出度，这与文献中报道的其他研究一致。填充密度对溶出率的影响程度随配方的不同而不同。在3d打印的药片中，咖啡因以稳定的结晶状态存在。打印温度似乎是药物体外溶出的关键。综上所述，为亲水性模型化合物开发了具有所需力学性能的3d打印纤维，并使用安全材料(也批准用于儿童)提供快速/非常快速释放剂型。
在第一项研究中开发的配方知识(HPC含或不含Kollicoat®IR作为基质形成剂)被用于为BCS IV类化合物lummefantrine开发fdm可加工的长丝，其中非晶固体状态对所需的生物利用度至关重要。本研究对FDM 3d打印技术进行了研究，将其作为一种工具，在关键时刻实现非晶态固体分散(ASD)，以保证独立于中间产物的固体状态的生物利用度。无定形固体分散(asd)是提高难溶化合物溶解/生物利用度的常用配方方法，然而药物的晶体形式在热力学上更稳定，导致在货架期有重结晶的风险。fdm打印是一种热熔技术，用于近距离生产ASD，这需要较短的稳定性不稳定的ASD系统。成功3d打印出尺寸为9 × 5 × 4 mm的6岁儿童可接受的网格设计的小药片，显示了良好的重量均匀性和80%和100%填充密度的含量。纤维(中间产品)在生产两个月后测试时含有晶体发光芳汀。在fdm打印灯丝之后，有可能(重新)产生ASD，拉曼绘图证实，lummefantrine在生产后至少一个月在片剂中保持完全无定形状态。通过fdm按需打印(重新)创建完全无定形固体分散的可行性，甚至当药物以晶体形式存在于细丝中时，似乎特别有希望制造难溶药物的个性化剂型。
在第三研究中，开发了具有可溶于可溶性模型化合物的立即释放FDM-片，并使用基于μCT的无损精确的形态分析检测溶解的关键结构参数。基本丁基丙烯酸甲基丙烯酸酯共聚物（Eudragit®EPO.)作为基质former，因为在第1 /2项研究中开发的处方方法不满足lummefantrine片的IR标准。加入亲水性增塑剂木糖醇和孔隙形成剂麦芽糊精的组合，证明是一种有前途的配方方法，以实现快速溶解率。打印5%氟美芬汀及相应安慰剂片剂，临床相关剂量强度要求较高的药量，但导致脆性增加，与FDM打印不兼容。30%药物负荷的细丝是全水晶的。在5%的载药量下，高灵敏度拉曼测图技术显示，3d打印片剂中lummefantrine以非晶态存在，但在相应的细丝中检测到结晶度痕迹。网格设计的3d打印片剂，填充密度为65%的片剂符合快速释放标准，80%和100%的片剂溶出速度较慢。采用μCT技术对非连续表面3d打印片剂的可及孔隙度、质量比表面积和体积等关键结构特征进行了定量分析，并确定了溶出率的关键属性。可达孔隙度、总表面积、质量比表面积和体积比表面积的增大以及相对密度的减小对溶蚀速率有影响，而封闭孔隙体积的增大对溶蚀速率没有影响。
虽然FDM-Printing对于临床部位制造可能是没有粉末或溶剂的临床现场制造，但是显着的挑战是实现细丝所需的机械性能，以允许FDM-加工。因此，在第四研究中，探索了片剂的直接粉末（3D） - 粉状（DPP），省略了丝步骤简化融合沉积建模（FDM）。对于直接3D打印，将粉末混合物装入盒状头部，并在加热挤出盒后用蜂窝设计成功打印。该1步DPP掺入了内置的孔隙率，提供更高的表面积，作为制造快速释放剂型的概念证明。选择水溶性HPC SSL作为基质前者和咖啡因作为模型药物。研究了PEG4000作为增塑剂/孔前的效果和KOLLIDON®Va64，如快速溶解在DPP加工性和溶出速率上的快速溶解聚合物。具有低（30％）填充密度的直接3D印刷片显示出可独立于制剂的快速溶解，而对于高（80％）填充密度，PEG4000和KOLLIDON VA64的组合需要快速释放。所获得的片剂显示出百分比药物含量的良好均匀性，但具有可变的重量。咖啡因存在于结晶状态和片剂中的稳定多晶型物中。因此，证明了直接释放剂型制造的直接粉末印刷可行性。 This technique might create an opportunity to avoid hot-melt extrusion allowing 3D-printing independently of mechanical properties of a filament and potentially prolonging product shelf life by reducing thermal stress.
此外，在第二项研究中检测到具有15％和30％Lumefantrine负荷的非FDM可印量的Eudragit®EPO制剂，显示为DPP可打印。因此，对灯丝的机械性能的独立性不仅可以缩短3D印刷片剂制造过程，而是扩展制剂空间并在整合中增加适用性。
总之，本文展示了FDM和DPP对灵活和个性化的给药有前途的3D印刷技术，包括IR药品。为成年人和儿童的尺寸开发了平板电脑，符合含量要求的均匀性，以提供剂量的精度（内容数据的均匀性相对标准偏差），重量均匀性，溶解靶（快速释放）和物理化学稳定性。形态学研究证明，对于未来的IR 3D印刷剂型的发展，除了合适的聚合物基质选择外，还可以减少闭合孔体积，增加开孔体积，以及优化形状/尺寸之间的平衡解散。通过FDM或DPP制造的亲水性聚合物基质的呈现方法与CAD设计，在未来的3D印刷药品的药物发育中具有很大的承诺。然而，仍然应克服的挑战包括长丝的直径均匀性，沉积的质量的沉积物的准确性和再现性，所设计和实际密度之间的差异，可预测的最终形态和丝的机械性能。此外，在3D印刷过程中，可能存在对熔融物质的流动和粘度的实时监测。
作者:Marina Fanous，巴塞尔大学。
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