白皮书：蛋白质配方用降粘辅料
蛋白质粘度是制备适合皮下注射的高浓度蛋白质制剂的主要障碍之一。高粘度蛋白质溶液需要对注射用注射器施加很大的力。因此，患者可能会经历相当大的疼痛。在许多情况下，注射性是不可能的。1,2当描述蛋白质粘度行为时，可以区分两种不同的浓度状态，如图1所示。当浓度低于75 mg/mL时，蛋白质很少有粘性。当浓度增加到100到200 mg/mL之间时，一些蛋白质的粘度会升高，超过可注射性的极限，通常在20到25 mPa·s之间。
在这个浓度范围内，一些蛋白质表现出与自身相互作用的亲和力，即形成引起粘度升高的瞬时团簇。当浓度高于200mg/mL时，蛋白质分子之间的最近邻距离缩短，因此，如果没有对自身相互作用的特定亲和力，则发生所述蛋白质-蛋白质相互作用。虽然降粘辅料可以影响表现出这些相互作用模式的蛋白质，当蛋白质浓度低于200 mg/mL时，它们可能更有效。3,4蛋白质之间的分子间相互作用与结构上稳定蛋白质的分子内相互作用具有相同的分子来源。这意味着影响蛋白质相互作用的降粘辅料也可能破坏蛋白质的稳定性。因此，必须平衡赋形剂的粘度降低能力与蛋白质失稳的可能性。对于某些赋形剂，蛋白质稳定性的浓度依赖性效应已得到充分证明。
在较低的浓度下，赋形剂起到稳定剂的作用，但这种作用随着浓度的增加而改变，通常对蛋白质的稳定性产生不利影响。赋形剂浓度因此是管理蛋白质稳定性的一个关键因素。这两个方面可以通过使用氨基酸和阴离子赋形剂的组合来更好地平衡。当结合使用时，赋形剂在降低粘度方面更有效，甚至可能以一种过度添加的方式做到这一点。因此，可以使用较低浓度的单个赋形剂，这更有利于蛋白质的稳定性。
本白皮书评估了赋形剂和赋形剂组合的降粘能力。它显示了同时使用两种赋形剂的过度添加效应，并说明了赋形剂的粘度降低能力如何取决于pH值。结果显示了蛋白质粘度对注射力的影响，并突出了平台平衡粘度降低和蛋白质稳定性的能力。案例研究表明，在较低浓度下使用两种赋形剂的组合，而不是在较高浓度下使用单一赋形剂，能够以有利的方式平衡蛋白质粘度和蛋白质稳定性。
表1:辅料及缩写
| 赋形剂 | 阿巴雷夫。 |
| L-Ornithine monohydrochloride | 奥恩 |
| L-Phenylalanine | 板式换热器 |
| 二水合硫胺磷酸酯 | TMP |
| 苯磺酸 | BSAcid |
| 盐酸吡哆醇 | Pyr |
表2：用于基础缓冲液制备的材料
| 缓冲 | 缓冲组件 |
| 醋酸缓冲液 | 醋酸(冰)100% EMPROVE®EXPERT Ph Eur, BP,JP,USP |
| 氢氧化钠32% EMPROVE®EXPERT | |
| 磷酸缓冲液 | 一水合物磷酸二氢钠EMPROVE®EXPERT BP,USP |
| 七水合物磷酸氢二钠EMPROVE®EXPERT DAC,USP | |
| 可选添加:氯化钠EMPROVE®EXPERT Ph Eur,BP,ChP,JP,USP |
作者:Stefan Braun, Niels Banik, Jennifer J. Widera, Jan Gerit Brandenburg和Tobias Rosenkranz。默克/微孔σ。