开发综合连续制药技术

论文发现

1.首次在连续流动反应器中合成乙酰胱氨酸（ASA）。进行实验研究的设计，以优化两个合成步骤：即水杨酸（SA）的乙酰化和杂质的猝灭。通过施加分配的最佳条件，实现了高产率和纯度（> 95％ASA和<3％SA）。第二种，淬火步骤在没有溶解的聚合物赋形剂的情况下进行优化，因此最终反应混合物准备使用静电纺丝或连续结晶进行进一步加工。[i，xiv，xvi，xvii，xix]

2。静电纺丝（ES）用作先进的溶剂去除工具，首次进行流动反应混合物的直接加工。通过在连接到流动化学微反应器的金属ES喷丝注枪上施加高压，蒸发的挥发性组分，将API嵌入无定形纳米纤维中。以这种方式，完成反应混合物的直接处理，并在制剂之前不需要固液分离。具有适当的空气通风，可以减少残留溶剂的量低于调节限额。[i，xiv，xvi，xvii，xix]

3.我们开发并应用了用于控制电纺产品的控制收集的装置，以及用于口服溶解纤维网（ODW）制剂的连续端到端生产。乙酰胱氨酸加载的纤维 - 直接从流动反应混合物中产生 - 在水溶性载体膜的表面上收集。形成的双层条带进一步传送到切割机构中，并切成较小的剂量，准备患者给药。在更长的时间内确认了ODW的良好含量均匀性和低残留的水分含量，系统的长8小时操作。[i，xiv，xvi，xvii，xix]

4.开发的连续系统的适用性延伸到含有含有较差的水溶性化合物的ODW制剂，Carvedilol（轿车）的生产。优化了装载的纳米纤维的ES，以获得稳定的方法。收集纤维在改性的淀粉载体的表面上，将柠檬酸掺入膜中以在溶解试验期间用作pH调节剂。在对口腔建模的条件下确认所产生的ODW制剂的立即溶解和崩解。4小时的连续生产汽车负载ODWS显示出适当的含量均匀性，并且当在室温下施加二次干燥时，纤维的残留溶剂含量符合调节要求。[II]

5.“混合悬浮混合产物除去”（MSMPR）连续结晶设备首次直接连接到连续过滤转盘（CFC）装置。在整个组合步骤优化后，在整体系统内实现稳定的连续操作，并在该方法结束时获得具有优异质量的自由流动的结晶产品。[III，IV，XV]

6.在集成的连续结晶过滤系统中首次测定临界结晶过程参数对过滤产物质量的影响。我们发现，只有温度影响过滤产物的产率和粒度，而停留时间和温度对水分含量产生影响。乙酰胱氨酸晶体的尺寸不影响所用连续过滤转盘装置的过滤过程。晶体可以适当地干燥，以获得具有良好流动性的晶体粉末，适用于以下连续下游过程。[III，IV，XV]

进一步加工过滤的药物以与微晶纤维素一起连续混合，并首次生产常规压缩片剂。通过在线NIR探针监测混合效率。所生产的片剂基于在线NIR和离线HPLC测量的含量均匀性的变化非常低。因此，最普遍的压缩片剂剂型的端到端制造是在概念水平的校样上首次完成。[IV，XV]

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论文实验部分中使用的辅料：聚乙烯吡咯烷酮K30（kollidon®30），聚氧乙烯山梨糖醇单烯醇（Tween®80.），α-1,4-;α-1,6-葡聚糖（Pullulan®），（2-羟丙基）-β-环糊精（HPβCD），柠檬酸，微晶纤维素 （Vivapur®200.）