通过介孔二氧化硅传递难溶药物:药物超载对释放和热谱的影响
口服制剂最重要的特性是水溶性和肠道通透性。市场上超过40%的药物是BCS II类和IV类，它们的溶解度很低。此外，与已上市的产品相比，新的化学实体的溶解性更低，预计多达70-90%的候选药物都存在低溶解性[1]。口服后，药物必须溶解在胃肠道液体中，以便被吸收进入体循环并发挥治疗作用。低溶解度药物(BCS II类和IV类)的配方开发面临着巨大的挑战，因为这些药物吸收不良，通常随后表现出低或可变的口服生物利用度[2]。
低溶解度的问题可以通过使用增溶技术来解决，即固体分散体系，尺寸缩小，盐形成，前药物，脂质体等。其中，固体分散技术因其实用性和低成本而受到业界的青睐。这一技术主要基于所谓的“非晶化”，即晶体药物转化为它们的高能非晶形式，与原来的[3]相比具有更好的溶解性。
介孔材料,例如,介孔二氧化硅，是固体分散体系的一个子类，由于其能够实现药物分子在其纳米级孔结构[4]内的空间限制，被认为是药物非晶化的高度有效的。Shen等人[5]认为，如果介孔二氧化硅的孔径小于药物分子尺寸的12倍，则药物将以无定形状态存在于介孔二氧化硅中。由于可调节孔径和比表面积[6]，介孔载体也提供了配方的灵活性。此外，该方法对现有的难溶药物和不同化学结构的候选药物都具有适用性。利用介孔二氧化硅来提高难溶药物的生物利用度，已在兔子、狗和小鼠[7]的各种临床研究中成功证实。
介孔二氧化硅载药技术主要分为两大类:无溶剂载药法和溶剂型载药法。无溶剂方法包括物理混合，然后加热使药物熔化，药物和介孔材料之间的共磨，以及使用超临界二氧化碳。虽然无溶剂上样方法具有明显的优点，如无需检查药品中残留溶剂，对环境影响小，但这些方法仍在研究中，以表现出更好的上样效率和稳定性。另一方面，溶剂型方法为药物在介孔二氧化硅中的非晶化提供了一种实用和直接的解决方案。简单地说，将药物溶解在合适的溶剂中，例如乙醇，然后与介孔二氧化硅混合/浸渍。溶剂可以通过适当的干燥技术在最后的过程。影响介孔二氧化硅载药量的因素很多，如溶剂类型、载药量、介孔二氧化硅的可及比表面积、孔体积等。一般来说，溶剂型负载技术，特别是喷雾干燥，制备的载药介孔二氧化硅比无溶剂技术负载效率高[6]。
然而，当药物载量超过30% (w/w)时，可能会导致不完全的非晶化，即少量结晶药物将留在生成的粒子[5]的外表面。根据药物的分子尺寸、可接触表面积和孔径[8]的不同，理论上药物分子可以单层或多层吸附到介孔的二氧化硅表面。denen和Taylor[9]研究了负载利托那韦的介孔二氧化硅在25-150%单分子层表面覆盖率的不同药物负荷下，发现药物释放量随着药物负荷的增加而显著下降。因此，系统地研究超出单层表面覆盖的药物负载(超载)对介孔二氧化硅内药物热行为的影响将是谨慎的。此外，在介孔二氧化硅中加入沉淀抑制剂已经被研究过，以克服重结晶的挑战。Lainé等人[10]发现，当与介孔二氧化硅结合时，醋酸丁二酸羟丙甲糖(HPMCAS)促进了塞来昔布的完全非晶化。但介孔二氧化硅与药物和沉淀抑制剂相结合的三元体系的优势还有待进一步研究，以确定不同化学性质和结晶倾向的难溶性药物是否能从中受益。
非洛地平和速尿分别是BCS II类和IV类药物。非洛地平主要在小肠[11]即碱性pH环境中被吸收，而胃是速尿[12]最有利的吸收部位，即酸性pH环境。因此，本研究选择非洛地平和速尿作为模型药物，代表介孔二氧化硅口服释放药物后的两种情况。
本研究的目的是研究药物超载在介孔二氧化硅的理论单分子层表面覆盖100-300%对药物的释放行为和热性能的影响。这包括研究模型药物单独装入介孔二氧化硅和与HPMCAS联合后的释放情况。还研究了热剖面和粒子形态，以确定药物在载体系统中的非晶/结晶性质以及表面晶体的存在或缺乏。这些研究将有助于阐明理论药物负载和重要配方性质之间的联系，如负载效率，释放行为，以及药物在介孔载体中的性质。下载完整的MDPI文章在这里:delivery-of-poorly-soluble-drugs-via-mesoporous-silica-impact-of-drug-overloading-on-release-and-thermal-profiles.pdf