阐明用于交替肽的分子设计原理
蛋白质药物的治疗潜力已经受到长期稳定性和身体快速间隙的困难。
重组融合蛋白为工程生物制剂提供可扩展平台，从而附加多肽结构域以改变治疗蛋白的物理特征，并增强其药物活力。基于多肽结构域的物理性质的重组融合蛋白的两种简单的设计原理已经分别应用于解决生物制剂的稳定性和递送的问题。
“构象紊乱”多肽，以氨基酸多肽polyG为例，已被证明可以增加体内蛋白质治疗药物的循环半衰期和生物活性。超亲水性多肽，以交变电荷多肽聚(EK)为例，已经证明可以提高蛋白质的热稳定性。单一融合肽的超亲水性和构象紊乱的结合可以同时解决对生物制剂稳定性和治疗寿命的关注。
在当前的工作中，我们使用增强的采样分子动力学（MD）模拟来研究聚（EK）和甘氨酸取代的聚（EK）变体的构象集合，并用圆形二色性（CD）验证我们的结构预测。我们发现（EK）15肽表现出高倾向形成抗平行β-股二次结构，其通过阳性和阴性侧链的广泛的盐桥稳定而稳定。MD仿真预测该限制甘氨酸取代有效地破坏了二级结构，并在生理相关温度下促进无序构象。
我们得出结论，应考虑到交替肽的构象紊乱，以提高其对药物递送应用的适用性。我们还提供了一种计算方法来量化多肽中的构象紊乱，这应该促进有效融合蛋白的DE Novo设计。
Josh Smith，Patrick McMullen，Zhefan Yuan，Jim Pfaendtner，Shaoyi Jiang
https://doi.org/10.1021/acs.biomac.9b01191