开发并评价纳米即时释放口服可溶性低药
启动分解获取学术学位rer.提交生物科化学科Freie大学柏林药房
溶解率和分解率对口服吸收至关紧要,从而生物使用易溶性低药目前有各种公式化方法解决溶解率和解析率问题然而,单方表达法总有缺陷。这项工作的目的是探索纳米晶体配方方法并用凝固技术与纳米晶体配方技术并用调查解构机制优化配方并探索下游过程调查,将纳米凝固配方转换成最后口服固态用量表编译并优化纳米晶体配方并使用不同实验室尺度湿磨法双离心磨坊被认为是最有希望方法,提高磨坊效率、配方筛选效率以及更广泛的可控制流程属性应用双离心研磨法高效筛选稳定器并调整过程参数,优化iraconazole纳米晶体纳米悬浮在一个月内物理稳定在4、25和40摄氏度上优化纳米晶体配方比体外分解研究中汇状或非汇状条件下物理混合和生药解析速度快与商业产品Sporanox相比,纳米晶体配方在汇状条件下显示更快释放毒品,但在非汇状条件下显示较低有限溶性增量Itraazole纳米晶体配方与商业产品相比可能不显优于Vivo行为选择适当的体外分解测试评价纳米晶体配方至关紧要此外,纳米晶体配方大大提高易解性API解析率,而溶性增益有限。最后,其他一些解析方法,如晶体化或变形化方法可与纳米晶体法合并使用,并用以提供实用方法提供口服易溶性低药合并晶体和纳米晶体技术提高易溶性药物溶解率和分解率固态特征描述显示,通过将原药粉转化成晶体形式,纳米公式新编译策略在湿磨期间物理或化学不稳定性此外,现场溶性研究表明,纳米凝聚率和分解率比纳米凝聚率和分解率高得多。最大运动溶性纳米晶体随超条件增加直到到达高原最大增量取自iraconole-cudio-crystals,溶性为263.5+3.9mg/ml,比iraconazole晶体和irazolecrystal溶性高51.5和6.6倍晶体和纳米晶体组合可克服溶性提高中纳米晶体限制和分解率提高中硬晶体限制Nanocryst技术通过高分解率有效促进corystal溶解效果纳米密码配方扩展药物开发策略 易溶性低药Itraaznicac-ecrystals:动性溶性提高和聚合物对受控超饱和度的影响 进行了系统实验调查探索各种常用降水抑制器(HPMCE5、HPCCE50、HPMCASCS、HPC-SSL、PVPK30和PVA64)的降水抑制能力HPCCE5实现最大扩展纳米分解并维护基于特定药聚合分子间交互作用的超饱和解析聚合物不仅提高最大可实现超饱和度,而且还保持超饱和时间长,结果大大扩展AUC最大值可实现最大超饱和率与解析率成比例,可按超饱和生成率调整(即增速率或剂量)。超饱和度可大幅提高2至5倍分解曲线下面积,而单单纳米分解曲线下面积便会增加2至5倍高特有面积未解粒子临界余量限制这种效果,这些粒子作用为晶化种子,加速降水高持续超饱和纳片解析、快速解析速率和适当应用降水抑制器是两个驱动因素粒子大小、剂量和聚合物比之间的关系及其对超饱和度的协同效应必须加以考虑一般来说,这些洞见和发现有助于设计最优性能口服固态配方并配有内装纳米晶体iraconazole纳米合成物分粒化或珠级固态表三下游过程(Wit颗粒化、喷射颗粒化和珠层化)评价iraconazole-cudic悬浮性能受低药加载和慢分解剖面貌的限制,传统湿粒子不适于下游处理纳米凝固配方喷雾颗粒和珠层分层可增加药加载量而不显著损及纳米凝聚快速分解行为喷雾粒子类型影响粒子分解性能快速分解剖分解和高溶性基质类型对嵌入纳米凝固层的珠的分解行为不产生作用加速稳定性研究期间,用喷雾粒子处理的纳米阴性不如用珠层处理的纳米阴性稳定整体而言,珠层分层法最适宜下游进程纳米硬悬浮法和固态产品总体性能
整体工作总结显示,凝固器和纳米晶体合用有可能克服溶性提高中纳米晶体限制和分解率提高中硬晶体限制纳诺-克利斯特配方可优化使用增加专用降水抑制器珠层分层是一种高端下游流程方法,用于将纳米凝固编译成口服固态用量表而无损释放
素材类
药类:Itraconazole(BASFAG,Ludwigshafen,德国)Sporanox
稳定器:Poloxer 188,polxamer40780++++++++++++++++++++++++++++++++++++++++++++++++++++++++++++++++++++++++++++++++++++++++++++++++++++++++++++++++++++++++++++++++++++++++++
聚合器HPMCAS(Colorcon Ltd.,Dartford Kent,UK)、HPC-SSL(HPC-SSL)PVPK30聚聚苯乙烯acitate共聚物PVA64BASFSELDwigshafen
解析词 :乙醇、乙醇、氯仿、四氢呋喃、乙乙乙酸乙二甲基二亚二亚二维(Carl RothGmbHCC公司,德国卡尔斯鲁厄)
其它化学品Fumaric酸、sucnic酸、sacharin、nicotimideGranulac200微晶素纤维素Aviel+PH102FMC生物拷贝器,费城,美国)糖珠(Suglets-25-30网目,600-710直径,NP药理S.A.,Bazainville,法国)CelphereCP-507品位500-710直径,Asahi化工公司,日本东京)、盐化物(HCl)、氢氧化钠(NaOH)、氯化钠(NaCl)(Sigma Aldrich Chemie GmbH,德国斯坦海姆)