用于评估药物药代动力学和治疗反应的片上微流体平台

微生物体内体外系统是近年来对药物影响的临床前评估的平台，近年来取得了重大进展。然而，现有的微流体装置尚未能够以再现真正的生理药物暴露的方式将化合物递送至细胞模型。在这里，我们介绍一种新型肿瘤的片上微流体系统，用于模拟3D肿瘤球状体上的化合物的药代动力学曲线，以评估它们对治疗的反应。我们使用该平台以单独的浓度模仿两种药剂的小鼠血浆暴露曲线，将SW620结肠直肠癌球体对Irinotecan（Sn38）的响应进行测试到伊替康（SN38）。我们探索了球体体积和可活力作为癌细胞反应的衡量标准和机械相关的药效学生物标志物（γH2AX，切割 - Caspase 3和Ki67）的变化。我们在此证明我们的微流体肿瘤的片上平台可以成功预测体内研究的疗效，因此代表了一种引导药物剂量和时间表以获得最佳疗效和药效学评估的创新工具，同时降低了对动物研究的需求。

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治疗效果研究

雄性免疫缺陷Hsd:胸腺裸foxn1nu小鼠(Envigo)用于异种移植肿瘤植入。SW620 (ATCC®CCL-227™)异种移植物通过植入100µL细胞悬液(1 × 10)建立⁶将细胞在50％Matrigel（BD Bioscience）中皮下切入动物的背侧左侧。当肿瘤达到〜0.30cm的体积时，将动物随机分为9-15组^3.开始4周的治疗周期。

AZD0156以10％DMSO / 90％配制Captisol(30%w/v)溶液(Cydex Pharmaceuticals)口服。伊立替康以7.5% DMSO/92.5%水为注射溶液配制，每周通过腹膜内(IP)途径给药一次(50 mg/kg)。联合组给予伊立替康(50 mg/kg IP)治疗，随后24或72 h连续3次每日口服AZD0156 (10 mg/kg)。这个实验连续进行了四个星期。对照组动物每周用0.85%生理盐水和10% DMSO/90%的PO处理一次IPCaptisol(30% w/v)每日1次，连续3天/周。

每周两次(长×宽)用双侧游标卡尺测量肿瘤，用Mousetrap软件计算肿瘤体积。从治疗开始，通过比较对照组和使用捕鼠器应用的治疗组的肿瘤体积的平均变化来评估肿瘤生长抑制，并表示为TGI。

所有的体内研究都符合动物试验和研究的所有相关伦理法规，遵循阿斯利康的全球生物伦理政策，并获得了阿斯利康伦理委员会的伦理批准。所有的研究都是在英国根据英国内政部立法，1986年动物科学程序法案和内政部项目许可证40/8894进行的。

Petreus，T.，Cadogan，E.，Hughes，G。et al。用于药物药代动力学和治疗反应评估的肿瘤芯片微流控平台。Commun杂志4，1001(2021)。https://doi.org/10.1038/s42003-021-02526-y