白纸:蛋白质配方的降黏度赋形剂
蛋白黏度是制备适合皮下注射的高浓缩蛋白制剂的主要障碍之一。高度粘稠的蛋白质溶液在注射时需要在注射器上施加很大的力。因此，病人可能会经历相当大的疼痛。在许多情况下，可注射性是不可能的。1,2 When characterizing protein viscosity behavior, one can differentiate two different concentration regimes as shown in Figure 1. At very low concentrations below about 75 mg/mL, proteins are rarely viscous. When increasing the concentration to between 100 and 200 mg/mL, some proteins exhibit elevated viscosity exceeding the limit of injectability, which is typically between 20 and 25 mPa·s.
在这个浓度范围内，一些蛋白质表现出对自身相互作用的亲和力，即形成瞬态团簇，从而提高粘度。当浓度超过200毫克/毫升时，蛋白质分子之间最接近的距离会缩小，这样就没有了特定的自我相互作用亲和力，蛋白质-蛋白质相互作用就会发生。虽然降粘赋形剂可以影响蛋白质表现出这两种相互作用模式中的任何一种，但当蛋白质浓度低于200 mg/mL时，它们可能更有效。这些蛋白质之间的分子间相互作用与在结构上稳定蛋白质的分子内相互作用具有相同的分子起源。这意味着，影响蛋白质相互作用的降粘赋形剂也可能使蛋白质不稳定。因此，必须平衡赋形剂的降粘能力和使蛋白质不稳定的潜力。对于某些赋形剂，浓度依赖于蛋白质稳定性的影响是有充分证据的。
在较低的浓度下，赋形剂起到稳定剂的作用，但这种作用随着浓度的增加而改变，通常对蛋白质的稳定性产生不利影响。赋形剂浓度因此是管理蛋白质稳定性的一个关键因素。这两个方面可以通过使用氨基酸和阴离子赋形剂的组合来更好地平衡。当结合使用时，赋形剂在降低粘度方面更有效，甚至可能以一种过度添加的方式做到这一点。因此，可以使用较低浓度的单个赋形剂，这更有利于蛋白质的稳定性。
本白皮书评估了赋形剂和赋形剂组合的降粘能力。它显示了两个赋形剂一起使用的过度添加效应，并解决了赋形剂的降粘能力如何依赖于ph值。结果显示了蛋白质粘度对注射力的影响，突出了平台平衡降粘与蛋白质稳定性的能力。案例研究表明，使用两种较低浓度的赋形剂的组合，而不是使用一种浓度较高的赋形剂，能够以一种有利的方式平衡蛋白质粘度和蛋白质稳定性。
表1:辅料及缩写
| 赋形剂 | 简写的。 |
| L-Ornithine monohydrochloride | 内在的 |
| L-Phenylalanine | 板式换热器 |
| 二水合硫胺磷酸酯 | TMP |
| 苯磺酸 | BSAcid |
| 盐酸吡哆醇 | Pyr |
表2:基底缓冲液制备所用材料
| 缓冲 | 缓冲组件 |
| 醋酸缓冲 | 醋酸(冰)100% EMPROVE®EXPERT Ph Eur, BP,JP,USP |
| 氢氧化钠32% EMPROVE®EXPERT | |
| 磷酸缓冲液 | 一水合物磷酸二氢钠EMPROVE®EXPERT BP,USP |
| 七水合物磷酸氢二钠EMPROVE®EXPERT DAC,USP | |
| 可选添加:氯化钠EMPROVE®EXPERT Ph Eur,BP,ChP,JP,USP |
作者:Stefan Braun, Niels Banik, Jennifer J. Widera, Jan Gerit Brandenburg和Tobias Rosenkranz。默克/微孔σ。